645-seriens motorer började tillverkas 1965. Eftersom 567-serien hade nått sina gränser i antal hästkrafter behövdes ett större slagvolym; detta åstadkoms genom att öka hålet från 8+1⁄2 tum (216 mm) på 567-serien till 9+1⁄16 tum (230 mm) på 645-serien, samtidigt som samma slaglängd och däckshöjd bibehölls. Medan vevhuset modifierades från 567-serien, kan 567C och senare motorer (eller 567-motorer som har modifierats till 567C-specifikationer, ibland kallade 567AC- eller 567BC-motorer) acceptera 645-seriens servicedelar, såsom kraftaggregat. Omvänt använder 567E-motorn ett block i 645E-serien med kraftaggregat i 567-serien.

Alla 645-motorer använder antingen en Roots-fläkt eller en turboladdare för cylinderrening. För turboladdade motorer är turboladdaren växeldriven och har en friloppskoppling som gör att den kan fungera som en centrifugalfläkt vid låga motorvarvtal (när avgasflödet och temperaturen enbart är otillräckligt för att driva turbinen) och en rent avgasdriven turboladdare. vid högre hastigheter. Turboladdaren kan återgå till att fungera som en kompressor vid krav på stora ökningar av motorns uteffekt. Även om det är dyrare att underhålla än Roots-fläktar, hävdar EMD att denna design tillåter "avsevärt" minskad bränsleförbrukning och utsläpp, förbättrad prestanda på hög höjd och till och med upp till en 50-procentig ökning av maximalt nominellt antal hästkrafter jämfört med Roots-blåsta motorer för samma motorns slagvolym.