I motori della serie 645 entrarono in produzione nel 1965. Poiché la serie 567 aveva raggiunto i suoi limiti in termini di aumento di potenza, era necessaria una cilindrata maggiore; ciò è stato ottenuto aumentando l'alesaggio da 8+1⁄2 pollici (216 mm) sulla serie 567 a 9+1⁄16 pollici (230 mm) sulla serie 645, pur mantenendo la stessa corsa e altezza del piatto. Sebbene il basamento sia stato modificato rispetto alla serie 567, i motori 567C e successivi (o i motori 567 che sono stati modificati secondo le specifiche 567C, a volte indicati come motori 567AC o 567BC) possono accettare parti di ricambio della serie 645, come i gruppi motore. Al contrario, il motore 567E impiega un blocco della serie 645E con gruppi di potenza della serie 567.

Tutti i motori 645 utilizzano un ventilatore Roots o un turbocompressore per il lavaggio dei cilindri. Per i motori turbocompressi, il turbocompressore è azionato da ingranaggi e dispone di una frizione unidirezionale che gli consente di agire come un ventilatore centrifugo a bassi regimi del motore (quando il flusso e la temperatura dei gas di scarico da soli non sono sufficienti per azionare la turbina) e un turbocompressore puramente azionato dallo scarico a velocità più elevate. Il turbocompressore può tornare a fungere da compressore durante le richieste di grandi aumenti della potenza di uscita del motore. Sebbene più costoso da mantenere rispetto ai soffiatori Roots, EMD afferma che questo design consente una riduzione "significativamente" del consumo di carburante e delle emissioni, migliori prestazioni ad alta quota e persino un aumento fino al 50% della potenza massima nominale rispetto ai motori con soffiaggio Roots per lo stesso cilindrata del motore.