Mesin seri 645 mulai diproduksi pada tahun 1965. Karena seri 567 telah mencapai batas peningkatan tenaga kuda, diperlukan perpindahan yang lebih besar; hal ini dicapai dengan meningkatkan lubang dari 8+1⁄2 in (216 mm) pada seri 567 menjadi 9+1⁄16 in (230 mm) pada seri 645, dengan tetap mempertahankan langkah dan tinggi dek yang sama. Meskipun bak mesin telah dimodifikasi dari mesin seri 567, mesin 567C dan yang lebih baru (atau mesin 567 yang telah dimodifikasi menjadi spesifikasi 567C, terkadang disebut sebagai mesin 567AC atau 567BC) dapat menerima suku cadang servis seri 645, seperti rakitan daya. Sebaliknya, mesin 567E menggunakan blok seri 645E dengan rakitan daya seri 567.

Semua mesin 645 menggunakan Roots blower atau turbocharger untuk pembersihan silinder. Untuk mesin turbocharged, turbocharger digerakkan oleh roda gigi dan memiliki kopling overrunning yang memungkinkannya bertindak sebagai blower sentrifugal pada kecepatan mesin rendah (ketika aliran dan suhu gas buang saja tidak cukup untuk menggerakkan turbin) dan turbocharger murni yang digerakkan oleh gas buang. pada kecepatan yang lebih tinggi. Turbocharger dapat kembali berfungsi sebagai supercharger selama tuntutan peningkatan besar pada tenaga keluaran mesin. Meskipun perawatannya lebih mahal dibandingkan Roots blower, EMD mengklaim bahwa desain ini memungkinkan pengurangan konsumsi bahan bakar dan emisi secara "signifikan", peningkatan kinerja di ketinggian, dan bahkan peningkatan daya maksimum hingga 50 persen dibandingkan mesin Roots-blown pada mesin yang sama. perpindahan mesin.