Os motores da serie 645 entraron en produción en 1965. Como a serie 567 alcanzara os seus límites en aumentos de cabalos de potencia, era necesario un maior desprazamento; isto logrouse aumentando o orificio de 8+1⁄2 in (216 mm) na serie 567 a 9+1⁄16 in (230 mm) na serie 645, mantendo a mesma carreira e altura da plataforma. Aínda que o cárter foi modificado a partir da serie 567, os motores 567C e posteriores (ou os motores 567 que foron modificados ás especificacións 567C, ás veces denominados motores 567AC ou 567BC) poden aceptar pezas de servizo da serie 645, como conxuntos de potencia. Pola contra, o motor 567E emprega un bloque da serie 645E con conxuntos de potencia da serie 567.

Todos os motores 645 utilizan un soplador Roots ou un turbocompresor para a eliminación de cilindros. Para os motores con turbocompresor, o turbocompresor é accionado por engrenaxes e ten un embrague libre que lle permite actuar como soplador centrífugo a baixas velocidades do motor (cando o caudal dos gases de escape e a temperatura só son insuficientes para impulsar a turbina) e un turbocompresor accionado exclusivamente por escape. a velocidades máis altas. O turbocompresor pode volver a actuar como un sobrealimentador durante as demandas de grandes aumentos na potencia de saída do motor. Aínda que é máis caro de manter que os sopladores Roots, EMD afirma que este deseño permite reducir "significativamente" o consumo de combustible e as emisións, mellorar o rendemento a gran altitude e mesmo un aumento de ata un 50 por cento na potencia nominal máxima sobre os motores Roots. cilindrada do motor.