Les moteurs de la série 645 sont entrés en production en 1965. Comme la série 567 avait atteint ses limites en termes d'augmentation de puissance, une cylindrée plus importante était nécessaire ; ceci a été accompli en augmentant l'alésage de 8 ⁄ po (216 mm) sur la série 567 à 9 ⁄ po (230 mm) sur la série 645, tout en conservant la même course et la même hauteur de pont. Bien que le carter ait été modifié à partir de la série 567, les moteurs 567C et versions ultérieures (ou les moteurs 567 qui ont été modifiés selon les spécifications 567C, parfois appelés moteurs 567AC ou 567BC) peuvent accepter les pièces de rechange de la série 645, telles que les ensembles de puissance. À l’inverse, le moteur 567E utilise un bloc de la série 645E avec des ensembles de puissance de la série 567.

Tous les moteurs 645 utilisent soit un ventilateur Roots, soit un turbocompresseur pour le balayage des cylindres. Pour les moteurs turbocompressés, le turbocompresseur est entraîné par engrenages et dispose d'un embrayage à roue libre qui lui permet d'agir comme une soufflante centrifuge à bas régime (lorsque le débit et la température des gaz d'échappement sont insuffisants à eux seuls pour entraîner la turbine) et d'un turbocompresseur purement entraîné par l'échappement. à des vitesses plus élevées. Le turbocompresseur peut à nouveau agir comme un compresseur de suralimentation lors de demandes d'augmentation importante de la puissance de sortie du moteur. Bien que plus coûteuse à entretenir que les soufflantes Roots, EMD affirme que cette conception permet de réduire « considérablement » la consommation de carburant et les émissions, d'améliorer les performances à haute altitude et même jusqu'à 50 % d'augmentation de la puissance nominale maximale par rapport aux moteurs soufflés par Roots pour le même cylindrée du moteur.