645-seriens motorer kom i produktion i 1965. Da 567-serien havde nået sine grænser i antal hestekræfter, var der behov for et større slagvolumen; dette blev opnået ved at øge boringen fra 8+1⁄2 tommer (216 mm) på 567-serien til 9+1⁄16 tommer (230 mm) på 645-serien, mens den samme slaglængde og dækhøjde blev bevaret. Mens krumtaphuset blev modificeret fra 567-serien, kan 567C og senere motorer (eller 567-motorer, der er blevet modificeret til 567C-specifikationer, nogle gange omtalt som 567AC- eller 567BC-motorer) acceptere 645-seriens servicedele, såsom kraftsamlinger. Omvendt anvender 567E-motoren en 645E-serieblok med 567-seriens kraftsamlinger.

Alle 645-motorer bruger enten en Roots-blæser eller en turbolader til cylinderrensning. For turboladede motorer er turboladeren geardrevet og har en friløbskobling, der gør det muligt at fungere som en centrifugalblæser ved lave motorhastigheder (når udstødningsgasflow og temperatur alene er utilstrækkeligt til at drive turbinen) og en rent udstødningsdrevet turbolader. ved højere hastigheder. Turboladeren kan vende tilbage til at fungere som en superlader under krav om store stigninger i motorens udgangseffekt. Selvom det er dyrere at vedligeholde end Roots-blæsere, hævder EMD, at dette design tillader "betydeligt" reduceret brændstofforbrug og emissioner, forbedret ydeevne i store højder og endda en stigning på op til 50 procent i maksimal nominel hestekræfter i forhold til Roots-blæste motorer for det samme motorens slagvolumen.