Ang 645 series engine ay pumasok sa produksyon noong 1965. Dahil ang 567 series ay umabot na sa mga limitasyon nito sa pagtaas ng lakas ng kabayo, kailangan ng mas malaking displacement; ito ay nagawa sa pamamagitan ng pagtaas ng bore mula 8+1⁄2 in (216 mm) sa 567 series hanggang 9+1⁄16 in (230 mm) sa 645 series, habang pinapanatili ang parehong stroke at taas ng deck. Habang ang crankcase ay binago mula sa 567 series, ang 567C at mas bago na mga makina (o 567 na makina na binago sa 567C na mga detalye, kung minsan ay tinutukoy bilang 567AC o 567BC engine) ay maaaring tumanggap ng 645 serye ng mga bahagi ng serbisyo, tulad ng mga power assemblies. Sa kabaligtaran, ang 567E engine ay gumagamit ng 645E series block na may 567 series power assemblies.

Ang lahat ng 645 engine ay gumagamit ng Roots blower o turbocharger para sa cylinder scavenging. Para sa mga turbocharged na makina, ang turbocharger ay gear-driven at may overrunning clutch na nagbibigay-daan dito na kumilos bilang isang centrifugal blower sa mababang bilis ng engine (kapag ang daloy ng exhaust gas at temperatura lamang ay hindi sapat para imaneho ang turbine) at isang purong tambutso na turbocharger sa mas mataas na bilis. Ang turbocharger ay maaaring bumalik sa pagkilos bilang isang supercharger sa panahon ng mga pangangailangan para sa malaking pagtaas sa lakas ng output ng engine. Bagama't mas mahal ang pagpapanatili kaysa sa Roots blower, sinasabi ng EMD na ang disenyong ito ay nagbibigay-daan sa "makabuluhang" pagbawas ng pagkonsumo ng gasolina at mga emisyon, pinahusay na pagganap sa mataas na altitude, at kahit hanggang sa 50 porsiyentong pagtaas sa pinakamataas na na-rate na lakas-kabayo sa mga Roots-blown na makina para sa parehong pag-aalis ng makina.