Motoarele din seria 645 au intrat în producție în 1965. Deoarece seria 567 își atinsese limitele în creșterea cailor putere, era nevoie de o cilindree mai mare; acest lucru a fost realizat prin creșterea alezajului de la 8+1⁄2 in (216 mm) pe seria 567 la 9+1⁄16 in (230 mm) pe seria 645, menținând în același timp aceeași cursă și înălțimea punții. În timp ce carterul a fost modificat din seria 567, motoarele 567C și ulterioare (sau motoarele 567 care au fost modificate la specificațiile 567C, denumite uneori motoare 567AC sau 567BC) pot accepta piese de service din seria 645, cum ar fi ansamblurile de putere. În schimb, motorul 567E folosește un bloc din seria 645E cu ansambluri de putere din seria 567.

Toate motoarele 645 folosesc fie o suflantă Roots, fie un turbocompresor pentru curățarea cilindrilor. Pentru motoarele cu turbocompresor, turbocompresorul este acționat prin angrenaj și are un ambreiaj de suprafuncționare care îi permite să acționeze ca o suflantă centrifugă la turații scăzute ale motorului (atunci când debitul și temperatura gazelor de eșapament sunt insuficiente pentru a antrena turbina) și un turbocompresor acționat exclusiv de evacuare. la viteze mai mari. Turbocompresorul poate reveni la acționarea ca un supraalimentator în timpul solicitărilor de creșteri mari ale puterii de ieșire a motorului. Deși este mai scump de întreținut decât suflantele Roots, EMD susține că acest design permite reducerea „semnificativ” a consumului de combustibil și a emisiilor, îmbunătățirea performanțelor la altitudine mare și chiar o creștere cu până la 50% a cailor putere nominală maximă față de motoarele cu suflare Roots pentru aceeași deplasarea motorului.