Os motores da série 645 entraram em produção em 1965. Como a série 567 atingiu seus limites em aumento de potência, foi necessário um deslocamento maior; isso foi conseguido aumentando o diâmetro interno de 8+1⁄2 pol. (216 mm) na série 567 para 9+1⁄16 pol. (230 mm) na série 645, mantendo o mesmo curso e altura do convés. Embora o cárter tenha sido modificado a partir da série 567, os motores 567C e posteriores (ou motores 567 que foram modificados para as especificações 567C, às vezes chamados de motores 567AC ou 567BC) podem aceitar peças de serviço da série 645, como conjuntos de potência. Por outro lado, o motor 567E emprega um bloco da série 645E com conjuntos de potência da série 567.

Todos os motores 645 utilizam um soprador Roots ou um turboalimentador para limpeza de cilindros. Para motores turboalimentados, o turboalimentador é acionado por engrenagem e possui uma embreagem de avanço que lhe permite atuar como um soprador centrífugo em baixas velocidades do motor (quando o fluxo dos gases de escape e a temperatura por si só são insuficientes para acionar a turbina) e um turboalimentador puramente acionado pelo escapamento em velocidades mais altas. O turboalimentador pode voltar a atuar como um superalimentador durante demandas por grandes aumentos na potência de saída do motor. Embora seja mais caro de manter do que os sopradores Roots, a EMD afirma que este projeto permite redução "significativa" do consumo de combustível e das emissões, melhor desempenho em grandes altitudes e até mesmo um aumento de até 50 por cento na potência nominal máxima em relação aos motores soprados Roots para o mesmo cilindrada do motor.