Silniki serii 645 weszły do ​​produkcji w 1965 roku. Ponieważ seria 567 osiągnęła swoje granice wzrostu mocy, konieczna była większa pojemność skokowa; osiągnięto to poprzez zwiększenie średnicy otworu z 8+1/2 cala (216 mm) w serii 567 do 9+1/16 cala (230 mm) w serii 645, przy zachowaniu tego samego skoku i wysokości pokładu. Chociaż skrzynia korbowa została zmodyfikowana w porównaniu z serią 567, silniki 567C i nowsze (lub silniki 567, które zostały zmodyfikowane do specyfikacji 567C, czasami określane jako silniki 567AC lub 567BC) mogą przyjmować części serwisowe serii 645, takie jak zespoły napędowe. I odwrotnie, silnik 567E wykorzystuje blok serii 645E z zespołami napędowymi serii 567.

Wszystkie silniki 645 wykorzystują dmuchawę Rootsa lub turbosprężarkę do oczyszczania cylindrów. W przypadku silników z turbodoładowaniem turbosprężarka jest napędzana przez przekładnię zębatą i posiada sprzęgło jednokierunkowe, dzięki czemu może działać jako dmuchawa odśrodkowa przy niskich prędkościach obrotowych silnika (kiedy sam przepływ i temperatura spalin nie są wystarczające do napędzania turbiny) oraz turbosprężarka napędzana wyłącznie spalinami przy wyższych prędkościach. Turbosprężarka może powrócić do działania jako doładowanie w przypadku zapotrzebowania na duży wzrost mocy wyjściowej silnika. Choć droższe w utrzymaniu niż dmuchawy Rootsa, firma EMD twierdzi, że konstrukcja ta umożliwia „znacznie” zmniejszenie zużycia paliwa i emisji, poprawę osiągów na dużych wysokościach, a nawet do 50% wzrost maksymalnej mocy znamionowej w porównaniu z silnikami z dmuchawą Rootsa przy tym samym przemieszczenie silnika.