645-seriens motorer kom i produksjon i 1965. Ettersom 567-serien hadde nådd sine grenser i antall hestekrefter, var det nødvendig med større slagvolum; dette ble oppnådd ved å øke boringen fra 8+1⁄2 tommer (216 mm) på 567-serien til 9+1⁄16 tommer (230 mm) på 645-serien, mens samme slaglengde og dekkhøyde ble opprettholdt. Mens veivhuset ble modifisert fra 567-serien, kan 567C og senere motorer (eller 567-motorer som har blitt modifisert til 567C-spesifikasjoner, noen ganger referert til som 567AC- eller 567BC-motorer) godta 645-seriens servicedeler, for eksempel kraftenheter. Motsatt bruker 567E-motoren en blokk i 645E-serien med kraftenheter i 567-serien.

Alle 645-motorene bruker enten en Roots-blåser eller en turbolader for sylinderrensing. For turboladede motorer er turboladeren girdrevet og har en påløpsclutch som gjør at den kan fungere som en sentrifugalblåser ved lave motorturtall (når eksosgassstrømmen og temperaturen alene er utilstrekkelig for å drive turbinen) og en rent eksosdrevet turbolader. ved høyere hastigheter. Turboladeren kan gå tilbake til å fungere som en superlader under krav om store økninger i motorens utgangseffekt. Selv om det er dyrere å vedlikeholde enn Roots-blåsere, hevder EMD at denne designen tillater "betydelig" redusert drivstofforbruk og utslipp, forbedret ytelse i store høyder og til og med opptil 50 prosent økning i maksimalt antall hestekrefter i forhold til Roots-blåste motorer for det samme. motorvolum.