De motoren uit de 645-serie gingen in 1965 in productie. Omdat de 567-serie zijn grenzen qua toename van het aantal pk's had bereikt, was een grotere cilinderinhoud nodig; dit werd bereikt door de boring te vergroten van 8 + 1⁄2 in (216 mm) op de 567-serie tot 9 + 1⁄16 in (230 mm) op de 645-serie, terwijl dezelfde slag- en dekhoogte behouden bleef. Hoewel het carter is aangepast ten opzichte van de 567-serie, kunnen 567C- en latere motoren (of 567-motoren die zijn aangepast aan de 567C-specificaties, ook wel 567AC- of 567BC-motoren genoemd) serviceonderdelen uit de 645-serie accepteren, zoals krachtassemblages. Omgekeerd maakt de 567E-motor gebruik van een blok uit de 645E-serie met krachtbronnen uit de 567-serie.

Alle 645-motoren maken gebruik van een Roots-blower of een turbocompressor voor het reinigen van de cilinders. Bij motoren met turbocompressor wordt de turbocompressor aangedreven door tandwielen en heeft hij een vrijloopkoppeling waardoor hij kan fungeren als centrifugaalventilator bij lage motortoerentallen (wanneer de uitlaatgasstroom en -temperatuur alleen onvoldoende zijn om de turbine aan te drijven) en een puur door uitlaatgassen aangedreven turbocompressor bij hogere snelheden. De turbocompressor kan weer als supercharger fungeren als er een grote toename van het motorvermogen nodig is. Hoewel duurder in onderhoud dan Roots-blowers, beweert EMD dat dit ontwerp een "significant" lager brandstofverbruik en lagere emissies, betere prestaties op grote hoogte en zelfs tot 50 procent toename van het maximale nominale vermogen mogelijk maakt ten opzichte van Roots-geblazen motoren voor hetzelfde vermogen. cilinderinhoud.