Enjin siri 645 memasuki pengeluaran pada tahun 1965. Oleh kerana siri 567 telah mencapai hadnya dalam peningkatan kuasa kuda, anjakan yang lebih besar diperlukan; ini dicapai dengan meningkatkan lubang daripada 8+1⁄2 in (216 mm) pada siri 567 kepada 9+1⁄16 in (230 mm) pada siri 645, sambil mengekalkan lejang dan ketinggian dek yang sama. Walaupun kotak engkol diubah suai daripada siri 567, enjin 567C dan yang lebih baru (atau 567 enjin yang telah diubah suai kepada spesifikasi 567C, kadangkala dirujuk sebagai enjin 567AC atau 567BC) boleh menerima bahagian servis 645 siri, seperti pemasangan kuasa. Sebaliknya, enjin 567E menggunakan blok siri 645E dengan pemasangan kuasa 567 siri.

Semua 645 enjin menggunakan sama ada peniup Roots atau pengecas turbo untuk pembersihan silinder. Untuk enjin pengecas turbo, pengecas turbo dipacu gear dan mempunyai klac terlampau yang membolehkannya bertindak sebagai peniup empar pada kelajuan enjin rendah (apabila aliran gas ekzos dan suhu sahaja tidak mencukupi untuk memacu turbin) dan pengecas turbo dipacu ekzos semata-mata pada kelajuan yang lebih tinggi. Pengecas turbo boleh kembali bertindak sebagai pengecas super semasa permintaan untuk peningkatan besar dalam kuasa keluaran enjin. Walaupun lebih mahal untuk diselenggara daripada blower Roots, EMD mendakwa bahawa reka bentuk ini membolehkan penggunaan dan pelepasan bahan api "dengan ketara" dikurangkan, prestasi altitud tinggi yang lebih baik, malah sehingga 50 peratus peningkatan dalam kuasa kuda undian maksimum berbanding enjin yang ditiup Roots untuk yang sama. anjakan enjin.