Los motores de la serie 645 entraron en producción en 1965. Como la serie 567 había alcanzado sus límites en aumento de caballos de fuerza, se necesitaba una cilindrada mayor; Esto se logró aumentando el diámetro de 8+1 ⁄ 2 pulgadas (216 mm) en la serie 567 a 9+1 ⁄ 16 pulgadas (230 mm) en la serie 645, manteniendo la misma carrera y altura de la plataforma. Si bien el cárter fue modificado a partir de la serie 567, los motores 567C y posteriores (o motores 567 que han sido modificados según las especificaciones 567C, a veces denominados motores 567AC o 567BC) pueden aceptar piezas de servicio de la serie 645, como conjuntos de potencia. Por el contrario, el motor 567E emplea un bloque de la serie 645E con conjuntos de potencia de la serie 567.

Todos los motores 645 utilizan un soplador Roots o un turbocompresor para limpiar los cilindros. Para los motores turboalimentados, el turbocompresor es impulsado por engranajes y tiene un embrague de rueda libre que le permite actuar como un ventilador centrífugo a bajas velocidades del motor (cuando el flujo de gases de escape y la temperatura por sí solos son insuficientes para impulsar la turbina) y un turbocompresor impulsado exclusivamente por el escape. a velocidades más altas. El turbocompresor puede volver a actuar como sobrealimentador cuando se requieren grandes aumentos en la potencia de salida del motor. Si bien es más caro de mantener que los sopladores Roots, EMD afirma que este diseño permite una reducción "significativa" del consumo de combustible y las emisiones, un mejor rendimiento a gran altitud e incluso un aumento de hasta el 50 por ciento en la potencia nominal máxima en comparación con los motores soplados Roots para el mismo cilindrada del motor.