Οι κινητήρες της σειράς 645 μπήκαν στην παραγωγή το 1965. Καθώς η σειρά 567 είχε φτάσει στα όριά της σε αυξήσεις ιπποδύναμης, χρειαζόταν μεγαλύτερος κυβισμός. Αυτό επιτεύχθηκε αυξάνοντας τη διάτρηση από 8+1⁄2 ίντσες (216 mm) στη σειρά 567 σε 9+1⁄16 ίντσες (230 mm) στη σειρά 645, διατηρώντας παράλληλα την ίδια διαδρομή και ύψος καταστρώματος. Ενώ ο στροφαλοθάλαμος τροποποιήθηκε από τη σειρά 567, οι κινητήρες 567C και μεταγενέστεροι (ή κινητήρες 567 που έχουν τροποποιηθεί σε προδιαγραφές 567C, μερικές φορές αναφέρονται ως κινητήρες 567AC ή 567BC) μπορούν να δεχτούν ανταλλακτικά σέρβις της σειράς 645, όπως συγκροτήματα ισχύος. Αντίθετα, ο κινητήρας 567E χρησιμοποιεί ένα μπλοκ της σειράς 645E με συγκροτήματα ισχύος της σειράς 567.

Και οι κινητήρες 645 χρησιμοποιούν είτε ανεμιστήρα Roots είτε στροβιλοσυμπιεστή για τον καθαρισμό κυλίνδρων. Για τους υπερτροφοδοτούμενους κινητήρες, ο στροβιλοσυμπιεστής κινείται με γρανάζια και έχει συμπλέκτη υπέρβασης που του επιτρέπει να λειτουργεί ως φυγόκεντρος ανεμιστήρας σε χαμηλές στροφές κινητήρα (όταν η ροή των καυσαερίων και η θερμοκρασία από μόνα τους δεν επαρκούν για την κίνηση του στροβίλου) και έναν υπερσυμπιεστή καθαρά καυσαερίων σε υψηλότερες ταχύτητες. Ο στροβιλοσυμπιεστής μπορεί να επιστρέψει στη λειτουργία του υπερσυμπιεστή όταν απαιτούνται μεγάλες αυξήσεις στην ισχύ εξόδου του κινητήρα. Αν και είναι πιο ακριβό στη συντήρηση από τους φυσητήρες Roots, η EMD ισχυρίζεται ότι αυτός ο σχεδιασμός επιτρέπει "σημαντικά" μειωμένη κατανάλωση καυσίμου και εκπομπές ρύπων, βελτιωμένη απόδοση σε μεγάλο υψόμετρο και ακόμη και αύξηση έως και 50 τοις εκατό στη μέγιστη ονομαστική ιπποδύναμη σε σχέση με τους κινητήρες Roots. κυβισμός κινητήρα.