Die Motoren der Baureihe 645 gingen 1965 in Produktion. Da die Baureihe 567 bei der Leistungssteigerung an ihre Grenzen gestoßen war, wurde ein größerer Hubraum erforderlich; Dies wurde erreicht, indem die Bohrung von 8+1⁄2 Zoll (216 mm) bei der 567-Serie auf 9+1⁄16 Zoll (230 mm) bei der 645-Serie erhöht wurde, während Hub und Deckhöhe gleich blieben. Während das Kurbelgehäuse gegenüber der 567-Serie modifiziert wurde, können 567C- und spätere Motoren (oder 567-Motoren, die gemäß den 567C-Spezifikationen modifiziert wurden, manchmal auch als 567AC- oder 567BC-Motoren bezeichnet) Wartungsteile der 645-Serie, wie z. B. Leistungsbaugruppen, aufnehmen. Im Gegensatz dazu verwendet der 567E-Motor einen Block der Serie 645E mit Leistungsbaugruppen der Serie 567.

Alle 645-Motoren verwenden entweder ein Roots-Gebläse oder einen Turbolader zur Zylinderspülung. Bei Motoren mit Turbolader ist der Turbolader zahnradgetrieben und verfügt über eine Überholkupplung, die es ihm ermöglicht, bei niedrigen Motordrehzahlen (wenn Abgasstrom und -temperatur allein nicht ausreichen, um die Turbine anzutreiben) und als rein abgasbetriebener Turbolader als Radialgebläse zu fungieren bei höheren Geschwindigkeiten. Bei Bedarf kann der Turbolader wieder als Kompressor fungieren, wenn die Motorausgangsleistung stark gesteigert werden muss. Obwohl die Wartung teurer ist als bei Roots-Gebläsen, gibt EMD an, dass dieses Design einen „erheblich“ geringeren Kraftstoffverbrauch und geringere Emissionen, eine verbesserte Leistung in großen Höhen und sogar eine bis zu 50-prozentige Steigerung der maximalen Nennleistung gegenüber Roots-Gebläsen ermöglicht Hubraum des Motors.