Els motors de la sèrie 645 van entrar en producció l'any 1965. Com que la sèrie 567 havia assolit els seus límits en augments de potència, es necessitava una cilindrada més gran; això es va aconseguir augmentant el forat de 8+1⁄2 polzades (216 mm) a la sèrie 567 a 9+1⁄16 polzades (230 mm) a la sèrie 645, mantenint la mateixa carrera i alçada de coberta. Mentre que el càrter es va modificar de la sèrie 567, els motors 567C i posteriors (o els motors 567 que s'han modificat a les especificacions 567C, de vegades anomenats motors 567AC o 567BC) poden acceptar peces de servei de la sèrie 645, com ara conjunts de potència. Per contra, el motor 567E utilitza un bloc de la sèrie 645E amb conjunts de potència de la sèrie 567.

Tots els motors 645 utilitzen un bufador Roots o un turbocompressor per a l'eliminació de cilindres. Per als motors turboalimentats, el turbocompressor s'acciona per engranatges i té un embragatge de rodatge que li permet actuar com a bufador centrífug a baixes velocitats del motor (quan el cabal dels gasos d'escapament i la temperatura només són insuficients per accionar la turbina) i un turbocompressor accionat exclusivament per l'escapament. a velocitats més altes. El turbocompressor pot tornar a actuar com a sobrealimentador durant les demandes d'augments importants de la potència de sortida del motor. Tot i que és més car de mantenir que els bufadors Roots, EMD afirma que aquest disseny permet reduir "significativament" el consum de combustible i les emissions, un rendiment millorat a gran altitud i fins i tot un augment de fins a un 50 per cent de la potència nominal màxima respecte als motors de Roots. cilindrada del motor.