Двигателите от серия 645 влизат в производство през 1965 г. Тъй като серията 567 е достигнала лимита си в увеличенията на конските сили, е необходим по-голям работен обем; това беше постигнато чрез увеличаване на отвора от 8+1⁄2 инча (216 мм) на серия 567 до 9+1⁄16 инча (230 мм) на серия 645, като същевременно се запази същият ход и височина на палубата. Въпреки че картера е модифициран от серия 567, двигатели 567C и по-късни (или двигатели 567, които са модифицирани към спецификациите 567C, понякога наричани двигатели 567AC или 567BC) могат да приемат сервизни части от серия 645, като силови възли. Обратно, двигателят 567E използва блок от серия 645E със силови възли от серия 567.

Всички двигатели 645 използват или вентилатор Roots, или турбокомпресор за почистване на цилиндрите. За двигатели с турбокомпресор турбокомпресорът се задвижва от предавка и има изпреварващ съединител, който му позволява да действа като центробежен вентилатор при ниски обороти на двигателя (когато дебитът на отработените газове и температурата сами по себе си са недостатъчни за задвижване на турбината) и турбокомпресор, задвижван изцяло от отработените газове при по-високи скорости. Турбокомпресорът може да се върне да действа като компресор при изисквания за големи увеличения на мощността на двигателя. Въпреки че е по-скъп за поддръжка от вентилаторите на Roots, EMD твърди, че този дизайн позволява „значително“ намален разход на гориво и емисии, подобрена производителност на голяма надморска височина и дори до 50 процента увеличение на максималната номинална конска сила в сравнение с двигателите с надухване на Roots за същото работен обем на двигателя.